「藥物如果早一點研發出來,父親也許可以免於一死⋯⋯,」7月27日上午,應台灣亞洲生技大會邀請,諾貝爾生理學・醫學獎得主山中伸弥在大會論壇透過視訊發表了15分鐘的演講。山中因發現誘導性全能幹細胞(iPS細胞)獲諾貝爾獎。iPS細胞是目前三大細胞療法之一,治療範圍及於罕見疾病、眼疾、脊髓損傷、帕金森症、癌症、糖尿病、各種器官衰竭等,被預言是將取代藥物治療的世紀新療法。
然而,這位世界級日本醫學研究者,直到攀登頂點的心路歷程,鮮少人知道。
2019年8月20日中午12點,日本福島縣郡山市民文化中心二樓有一股小小的騷動。
為了諾貝爾獎生理學・醫學獎得主(2012年)山中伸弥博士的演講,主辦單位京都大學iPS細胞研究所(簡稱CiRA,Center for iPS Cell Research and Application)在演講前兩小時開始佈置會場。會場裡洋溢著教育的氛圍,進口處的長桌上擺著平板電腦和顯微鏡,讓出席者用來觀察iPS細胞。
iPS細胞(induced Pluripotent Stem cell)由山中和他的團隊發現,也是獲諾貝爾獎的原因。iPS細胞與ES細胞(胚胎幹細胞,Embryonic stem cell)一樣,具備再生的能力。理論上,可以再分化爲成體的所有器官和組織。
其中的經緯是2006年,一直都在關注ES細胞發展的山中及其團隊,發現了四個遺傳子(Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc)的組合。他們將這幾個遺傳子從外導入老鼠和人的皮膚細胞,數週後皮膚細胞變成萬能細胞,此即iPS細胞,意思是由人工誘導的多能幹細胞。

這個重大的突破,讓他繼利根川進(免疫學專家,1987年獲諾貝爾獎)後,成為第二個在相同領域獲獎的日本人。
iPS細胞在醫療上的應用
目前,iPS細胞在醫療上主要是應用在再生醫療和新藥開發。根據山中的說明,在再生醫療方面,正在進行的臨床研究多以眼科疾患為主,例如加齡黃斑病變、眼角膜病變、網膜色素病變,還有膝蓋的軟骨損傷等。在做臨床實驗的有帕金森症、心臟衰竭。
此外,針對血液疾患者採用iPS細胞培養的血小板進行輸血,以及針對頭頸癌患者進行免疫細胞治療等都已實施。其他計畫要做臨床研究與實驗的有各種癌症、糖尿病、肝臟與腎臟衰竭等。
利用iPS細胞治療後獲得成效的具體案例已陸續發表,例如針對兵庫縣一名七十多歲女性的老化黃斑病變執行移植手術;日本AMED(國立研究開發法人日本醫療研究開發機構,Japan Agency for Medical Research and Development)與大阪大學合作,成功地執行了異體 iPS 細胞培養的視網膜色素上皮的移植手術。
日本各大學也積極投入利用iPS細胞做各種疾患的研究與實驗。例如京大CiRA對ALS(肌肉萎縮性側索硬化症,Amyotrophic lateral sclerosis)、帕金森症、血液疾患進行研究;大阪大學將重心放在對重症心力衰竭的研究;慶應大學專注對脊髓損傷的研究等。
京大CiRA教授塚原正義曾來台參加「臺日再生醫學與細胞治療高峰會議」,並以「iPS細胞再生醫學項目的最新進展」為題在會中發表論文。會後他透露,各大學的各項研究將陸續會揭露成果。
在開發新藥上的做法是,先將採自罕見疾病患者血液的細胞做成iPS細胞,再分化成大量的細胞後回輸到患者的患部,藉以了解疾病生成的原因後再進一步探索新藥開發。

目前研發出來的數種藥已步入臨床實驗的階段。例如阿茲海默症、遺傳性聽覺障礙Pendred症候群、ALS、FOP(進行性骨化性纖維發育不良,Fibrodysplasia Ossificans Progressiva)等。應用iPS開發新藥引起日本各大製藥廠高度關心。據了解,武田藥品工業、安斯泰來、第一三共、富士軟片等都已採取行動展開與山中團隊的合作。
你的夢是什麼?
「iPS細胞可以幫助很多很多人。」山中伸弥將動機轉為目標,找到生涯得以奔馳以赴的夢。
在郡山市的演講主題是「開拓未來科學的可能性—iPS細胞研究者談圓夢力」。演講一開始,就看到台上投影片裡呈現了一個大大的「夢」字。「你的夢,是什麼呢?」山中博士轉身面對在座的年輕人,當場提問。
這一天的聽講者以國高中生和家長為主,多半來自福島及其周邊城市。為了鼓舞311震災後的福島,山中率領CiRA的同仁和研究生協同福島大學合辦了這場演講,演講的場地郡山市就在福島市隔壁,車程約50分鐘。
那天中午,天色灰暗,下了一場傾盆大雨。大雨似乎影響不了聽者的熱情,時間還沒到,演講廳裡紅色的座椅上已坐滿了人。
對成長期的青少年而言,如何做夢?如何找到自己的夢?是困難卻極重要的問題。「凡事多嘗試、多體驗。就算失敗了,也可能因為自己做得夠多,更容易地找到關鍵點,更快地知道自己真正想實現的是什麼。」山中的聲音沈穩地迴盪在會場。昏暗燈光下的身影瘦長遙遠,投影片上的「夢」字蓋過了一切。
對照著投影片上的照片,山中娓娓地道出自己如何在困頓中讓夢想逐漸成形。回想起來,父親感染病毒去世、中年罹患憂鬱症、晚成的就職、追尋未來醫學的渴望,都是曾經的磨難。

「VW是我的座右銘。V是Vision,夢;W是Work-hard,努力地工作。像跑馬拉松那樣,每天每天紮實地練習,不去想一下子就衝刺到終點。志向愈遠大、時間愈拉長,生命會愈有重量。跳躍之前的深蹲,是跳得更高的要訣。」山中擅長用淺顯的話闡述深刻的想法與體認。他本身是業餘馬拉松跑者,經常參加各種比賽。
無藥可醫父親的死
山中習醫與父親有關。讀中學時,原是交通警察的父親因為負傷輸血而遭病毒感染,後來罹患肝炎,在58歲那年去世。病因是「非A非B型肝炎」,意思是原因不明的肝炎。治療期間,父親鼓勵山中放棄家業改習醫救人。聽從父親的指示,山中25歲從醫學系畢業、33歲成為骨科醫生,後來轉做醫學研究者。
「知道父親的病名是C型肝炎,是1989年、他去世後的第二年。致命的原因是一個直徑才約60奈米的小小病毒。只不過,從發現病毒的1989年到2014年,治療藥HARVONIC上市,卻花了25年的時間。」
藥物如果早一點研發出來,父親也許可以免於一死,是他從臨床醫生轉為醫學研究者的關鍵因素,但對醫學研究的意義仍未通透。當頭棒喝者是Robert Mary教授,當年美國加州大學舊金山分校附屬格拉德斯通心血管病研究所所長。
講到這裡,講台上的投影片出現Robert Mary的照片。Mary教授的右腳跨在福斯(簡VW,Volkswagen)汽車的車頭桿上,笑意盈盈,「這輛福斯汽車是Mary的愛車,座右銘VW的諧音也因它而來。」山中透露,座右銘VW是他困頓時的力量,影響了他的一生。
話說有一天,Mary找來所有年輕的研究者,然後詢問他們對將來有什麼憧憬。「家庭、研究費,成為成功的研究者,」山中不假思索地順溜回答。「不對,那不叫憧憬,那只是達到目標的工具而已。真正的憧憬是,你為什麼想成為研究者?」Mary當場糾正。
有如參禪。恍神了的山中的肩膀彷彿被師父重重地一擊,逼使他專注地思索答案。父親之所以壯年離世,是因為當時沒有救命的藥。足以治癒父親的治療藥耗時數十年才出現。
「藥物的研發曠日費時。另一方面,借重研究的力量才能造福更多人、影響更長遠。」這是條艱辛漫長的道路,但成為醫學研究者的真正意義終於找到了。
在困頓中尋獲生的力量
然而,橫亙眼前的卻是一道道的難關。為了做博士後研究必須赴美深造,當時連續寫了廿多封信到美國去。鍥而不捨的耐力,終於獲得Thomas Innerity教授的注意。讀了山中的信,Thomas在電話口試裡問道:「Do you work hard?」「Yes,I do!」通過電話口試,負笈美國(1993年)時已31歲。三年後學成歸國,等著他的卻是一連串的不順利。山中返國後罹患了憂鬱症。主因是日本與美國的文化、研究環境不同,導致他適應不良。
在美國他可以專注地做研究,投稿的論文也多在一個月後就能被醫療雜誌採用。但是日本,除了研究還會被課以許多雜務,例如關在研究室裡養實驗鼠之類,根本沒有餘力做自己喜歡的研究。回想曾經的痛,山中幽默地把病名取為「PAD」(Post America Depression,後美國大蕭條)。
謀職之路也坎坷。山中原以為靠紮實的研究實力就能在研究所或大學任教,完全不知道在日本除了學歷,人脈也很重要。缺乏人脈的他,在多次投遞履歷碰壁後,正暗忖再投一家不成就放棄,然後回頭做臨床研究、實驗,從零開始吧。怎料這時愛捉弄的命運之神竟大發善心,最後投遞的那所大學(奈良尖端科學技術大學院大學)竟錄用了他。
這時,他已37歲。才終於擁有獨立的研究室,開始要大展身手。
就在雀躍不已時,新的試煉又出現了。2000年4月,當時入學的研究生只有120名,而教師有十多人。學生少、教師多,想要開成課至少要爭取到二至三名研究生才行。為此,教師們卯勁暗中拉角。
一般而言,優秀的研究生通常偏好有名的教授與研究。山中兩者皆無。在教師群中他資歷最淺、籍籍無名,研究成果乏善可陳。
用夢想騙到學生
面對路障,怎麼辦? 山中內心的不安再度沸騰。
要如何吸引學生?他絞盡腦汁。隨後靈光一閃,想起了座右銘「夢」字。夢,有憧憬未來·未知、冒險挑戰的意涵。對於習慣性地說「我做不到」的人來說,奇蹟不會發生在他們身上。所以,值得憧憬挑戰的未來的醫學研究和技術是什麼?
當時他已持續地關注ES細胞多時,後來也的確成了發現iPS細胞的契機。事後證明,人體的細胞確實奧妙精深,適合拿來想像未來的醫學。
朋友島本功教授就曾提醒:「你一直強調製造萬能細胞很難,但在植物的世界裡卻非常簡單,例如插條繁殖的原理。植物在移植前先剪掉根或莖,這時被剪的地方會湧現新的細胞,再把它種植在某種物質中以後,會重新長出新的根、莖、芽苞,綿延不絕。」 這段話,讓山中重新調整心態,「對植物來說是容易的事,也許動物也做得到。」
「當時,我所想像的萬能細胞是擷取人類的皮膚細胞、血液細胞、各類器官的細胞後,透過透徹的研究和技術,把這些細胞做成像胚胎幹細胞那樣也是萬能的。你們想想,這是多麼神奇的事呀。」開學典禮上,山中用投影片鏗鏘有力地宣傳這個夢想。而且他也不避諱這僅止於是夢想。「因為要獲得成果,可能需要十年、二十年、三十年,甚至一生都不可得。不過,正因為這樣才有挑戰的價值。不是嗎?」
結果,這個結合「真心+甜蘋果(夢)+毒藥(可能失敗)」的奇妙策略,讓他成功地騙到三個學生。課開成了,研究也隨之展開。「沒想到原以為可能要費時數十年的研究,在短短的六、七年做到了。」
馬拉松選手的持續力
「勇敢做夢、培養持續力,然後全力以赴。」在馬拉松跑者山中伸弥的人生裡,沒有「放棄」這兩個字。只不過,眼前還要不少要克服的課題。包括如何縮短研發到實用化的時間和壓低藥價。
為此,山中已採取行動開跑了。例如將庫存的iPS細胞無償地供給大學,以每個細胞株僅10萬日圓的低價銷售給企業。另也大力推廣「my iPS」,協助患者在需要時從自身採取,以醫治自己的病。不過製造的時間和價格很高,動輒半年至一年、需要數千萬日圓。針對此,山中透露,2025年以後,價格應可以降到百萬日圓,並在一個月內做成。
透過實踐,夢想的影響日漸深遠開闊。山中的勵志故事讓在場聆聽的年輕人動容。演講中,學子們勤做筆記;演講後,踴躍舉手發問。會後幾個接受電視台訪問的高中生,臉上揚著自信的笑容侃侃而談。

來自福島市的高中生松井大輔也做了筆記,特別顯眼的是「無力感」和「Vision」。顯然地,行到人生交叉點時山中伸弥的心境,讓這個青年留下深刻的印象。
「從山中老師身上得到了勇氣,」松井的眼睛直視前方,堅定地說道。聽完演講,我和松井結伴步向郡山車站。311震災發生的時候,他還是小學生,後來隨父母遷至鄰近的仙台市,離鄉背井的生活波動頻仍。數年前一家人重返福島。
一路上,松井說了不少話,還提到自己是班級幹部,想多服務別人、常做公益。這一點,可以從他堅持替我提行李的心意感知。
電車來了,兩人互道再見。「希望松井將來也可以用Vision克服無力感。」當時,我的心裡是這麼想的。